Что такое сиртуины? Путеводитель по сиртуинам и их роли в здоровье человека.

Ключевые выводы:

Сиртуины — это семейство из семи белков, жизненно важных для здоровья человека. Они играют ключевую роль в клеточном метаболизме и регуляции экспрессии генов и часто описываются как «стражи генома».
Сиртуины функционируют только в присутствии кофермента NAD⁺. С возрастом уровень NAD⁺ снижается, что ослабляет активность сиртуинов.
Наиболее изученные представители семейства — SIRT1 и SIRT3. Они участвуют в поддержании целостности ДНК, модификации хроматина, регуляции глюкозного обмена, функции митохондрий и выработке клеточной энергии.

Сиртуины — это семейство из семи белков, играющих важнейшую роль в поддержании здоровья: от восстановления ДНК до биогенеза митохондрий и выработки клеточной энергии. Эта статья посвящена научному пониманию функций сиртуинов, с особым вниманием к SIRT1.

Белки — одна из четырёх основных групп биологических макромолекул наряду с липидами, углеводами и нуклеиновыми кислотами. По разным оценкам, в организме человека насчитывается от 80 000 до 400 000 различных белков. Более 2700 из них представляют собой ферменты — особые белки, катализирующие биохимические реакции, обеспечивающие жизненно важные процессы — от пищеварения до репликации ДНК. Семь из этих ферментов — сиртуины (SIRT1–SIRT7). Их значение для здоровья столь велико, что в научной литературе их называют «стражами генома» и даже «великолепной семёркой».

Звучит важно (и немного пафосно)? Давайте разберёмся, почему именно сиртуины вызывают столь пристальный интерес у исследователей.

Гены или белки? Мы только что говорили, что сиртуины — это белки, но, возможно, вы слышали и о «генах сиртуинов». Так кто же они — белки или гены? На самом деле — и то, и другое. Многие гены кодируют белки, то есть содержат инструкции, по которым клетка синтезирует определённый белок. Белки — это активные молекулы, участвующие в ферментативных реакциях. Таким образом, существуют как гены сиртуинов, так и соответствующие белки. Например, SIRT1 — это ген, который кодирует белок SIRT1. В научных текстах принято использовать курсив для обозначения гена, а обычное начертание — для обозначения белка.

Что такое сиртуины?

С научной точки зрения сиртуины — это зависимые от NAD⁺ гистоновые деацетилазы. Формулировка громоздкая, но за ней скрываются ключевые биохимические механизмы. Что значит «зависимые от NAD⁺»? Сиртуины функционируют только в присутствии NAD⁺. Более того, каждый раз, выполняя реакцию деацетилирования, они потребляют одну молекулу NAD⁺ (мы скоро объясним, что это за процесс).

Связь с NAD⁺ принципиальна: NAD⁺ (никотинамид аденин динуклеотид) — это кофермент, присутствующий во всех живых клетках. Он необходим для клеточного метаболизма, работы митохондрий и сотен других биологических процессов. Его концентрация в клетке зависит от питания, энергетического статуса и возраста организма — с возрастом уровень NAD⁺ снижается. Благодаря этой зависимости сиртуины играют роль метаболических сенсоров: они «считывают» состояние клетки и адаптируют свою активность, чтобы поддерживать равновесие в организме.

Именно деацетилирование — их основной механизм действия. Сиртуины удаляют ацетильные группы с других белков — в первую очередь с гистонов, но также и с негистоновых белков, регулируя тем самым экспрессию генов и активность самих белков. Как это работает? Ацетильные группы — это физические метки, прикреплённые к белкам; они изменяют свойства белка, включая его стабильность, локализацию внутри клетки и способность взаимодействовать с другими молекулами. Важно, что эти метки динамичны — они могут как добавляться, так и удаляться. Сиртуины распознают ацетильные группы на определённых белках и удаляют их, вызывая тем самым разнообразные эффекты, зависящие от типа мишени.

Гистоны — это белки, которые вместе с ДНК образуют структуру, называемую хроматином. Гистон — крупный белок, вокруг которого наматывается ДНК. При наличии ацетильных групп на гистонах хроматин находится в открытом, развернутом состоянии. Это означает, что ДНК доступна для транскрипции, и ген активно экспрессируется. Когда же сиртуины удаляют ацетильные группы, хроматин сворачивается — становится плотным и упорядоченным, что приводит к подавлению или остановке экспрессии соответствующего гена. В случае негистоновых белков деацетилирование, осуществляемое сиртуинами, изменяет функциональную активность этих белков.

Если теперь собрать всё воедино — гистоновые деацетилазы, зависимые от NAD⁺, — становится ясно, что сиртуины чувствуют метаболическое состояние клетки и регулируют экспрессию генов или активность белков в ответ на него. Считается, что основным триггером их активации являются различные виды клеточного стресса: генотоксический, метаболический и даже стресс, связанный со старением. Одна из ключевых проблем, как уже упоминалось ранее, заключается в том, что уровень NAD⁺ — а вместе с ним и активность сиртуинов — снижается с возрастом. Это затрудняет адаптацию клеток к стрессовым воздействиям с течением времени.

Из семи известных сиртуинов, три функционируют в митохондриях, три — в клеточном ядре и один — в цитоплазме. Каждый из них выполняет разнообразные функции. Наиболее изученными на сегодняшний день являются сиртуины SIRT1 и SIRT3 — именно на них сосредоточено основное внимание научных исследований и этой статьи.

Сиртуин	Локализация в клетке	Функции
SIRT1	Ядро, цитоплазма	Поддержание ДНК, модификация хроматина, глюкозный метаболизм, дифференцировка, функция нейронов, митохондриальная функция
SIRT2	Цитоплазма, ядро	Клеточный цикл
SIRT3	Митохондрии, ядро, цитоплазма	Митохондриальный метаболизм, биогенез митохондрий, защита, продукция АТФ
SIRT4	Митохондрии	Митохондриальный метаболизм
SIRT5	Митохондрии, цитоплазма, ядро	Цикл мочевины
SIRT6	Ядро	Поддержание ДНК, поддержание генома, теломер, метаболизм
SIRT7	Ядро	Транскрипция рДНК

Что делает SIRT1? Главный регулятор поддержания ДНК и не только.

SIRT1 — наиболее изученный из всех сиртуинов, поскольку является человеческим аналогом белка SIR2, впервые открытого в дрожжевых клетках. Он локализуется в ядре и цитоплазме и экспрессируется практически во всех тканях организма: головном мозге, сердце, почках, печени, поджелудочной железе, селезёнке, скелетных мышцах, эндотелии сосудов и в белой жировой ткани.

SIRT1 участвует в широком спектре клеточных процессов и реакций, включая восстановление ДНК, энергетический метаболизм, апоптоз и выживание клеток, пролиферацию, дифференцировку, воспаление, нейрональную и сердечно-сосудистую функцию, регуляцию ионных каналов и даже работу митохондрий. В рамках этой статьи основное внимание будет уделено его роли в поддержании целостности ДНК, а также кратко рассмотрен один аспект энергетического обмена — клеточный ответ на дефицит питательных веществ и голодание.

Поддержание ДНК — это совокупность клеточных процессов, направленных на сохранение стабильности и целостности нашего генома. Да, в организме действительно существуют тонко настроенные механизмы, обеспечивающие регулярную «настройку» ДНК. Это критически важно, поскольку геном не является абсолютно стабильным — как под влиянием внутренних, так и внешних факторов.

В организме ДНК постоянно реплицируется: каждый раз при делении клетки создаётся её генетическая копия. Этот сложнейший процесс копирования и транскрипции может нарушаться, что приводит к ошибкам в генетическом коде. Кроме того, на ДНК воздействуют такие факторы, как ионизирующее излучение, канцерогены, тяжёлые металлы и активные формы кислорода — побочные продукты нормального клеточного метаболизма.

SIRT1 играет ключевую роль в поддержании геномной стабильности и целостности ДНК, взаимодействуя как с гистоновыми, так и с негистоновыми белками. Например, при повреждении ДНК различными стресс-факторами, SIRT1 может взаимодействовать с гистонами, уплотняя хроматин вблизи повреждённого участка, чтобы предотвратить распространение ошибок при репликации. А при возникновении двухцепочечных разрывов ДНК, SIRT1 способен привлекать негистоновые белки, такие как KU70 и представители семейства FOXO, и деацетилировать их, усиливая тем самым процессы восстановления ДНК.

Ещё одна важная и хорошо изученная функция SIRT1 — координация клеточного ответа на дефицит питательных веществ, возникающий при ограничении калорий или голодании. Предклинические исследования показывают, что во время голодания уровень NAD⁺ и активность сиртуинов (особенно SIRT1 и SIRT3) возрастают. Активация SIRT1, в частности, приводит к ряду положительных эффектов: стимулируется глюконеогенез, усиливается выведение холестерина, происходит мобилизация жира и регулируется секреция инсулина.

Один из механизмов, с помощью которых SIRT1 отвечает на дефицит питательных веществ, заключается в связывании с негистоновым белком PPARγ и снижении его активности, что способствует уменьшению накопления жира. Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить, участвует ли активация сиртуинов в этих эффектах у человека в условиях ограничения калорийности.

Хотя экспрессия SIRT1 усиливается в ответ на клеточный стресс, его можно активировать и целенаправленно. В составе нашего продукта BASE используются два компонента — никотинамид мононуклеотид (NMN) и ресвератрол, которые действуют синергично для стимуляции активности SIRT1.

Первый механизм — это повышение уровня NAD⁺ за счёт приёма NMN, одного из наиболее эффективных и биодоступных предшественников NAD⁺. Клинические исследования показали, что приём NMN в рекомендованных дозировках значительно повышает уровень NAD⁺ в тканях уже через 1–2 недели.

Второй путь — через ресвератрол, природный полифенол, содержащийся в кожуре винограда и чернике. Предклинические данные свидетельствуют, что ресвератрол активирует SIRT1, связываясь с его каталитическим центром.

За счёт повышения уровня NAD⁺ и прямой активации SIRT1, BASE замедляет клеточное старение, поддерживает энергетический обмен, способствует сохранению ДНК и участвует в регуляции множества критически важных процессов на клеточном уровне.