Что такое сиртуины? Путеводитель по сиртуинам и их роли в здоровье человека.

Сиртуины — это семейство из семи белков, играющих важнейшую роль в поддержании здоровья: от восстановления ДНК до биогенеза митохондрий и выработки клеточной энергии. Эта статья посвящена научному пониманию функций сиртуинов, с особым вниманием к SIRT1.

Белки — одна из четырёх основных групп биологических макромолекул наряду с липидами, углеводами и нуклеиновыми кислотами. По разным оценкам, в организме человека насчитывается от 80 000 до 400 000 различных белков. Более 2700 из них представляют собой ферменты — особые белки, катализирующие биохимические реакции, обеспечивающие жизненно важные процессы — от пищеварения до репликации ДНК. Семь из этих ферментов — сиртуины (SIRT1–SIRT7). Их значение для здоровья столь велико, что в научной литературе их называют «стражами генома» и даже «великолепной семёркой».

Звучит важно (и немного пафосно)? Давайте разберёмся, почему именно сиртуины вызывают столь пристальный интерес у исследователей.

Гены или белки? Мы только что говорили, что сиртуины — это белки, но, возможно, вы слышали и о «генах сиртуинов». Так кто же они — белки или гены? На самом деле — и то, и другое. Многие гены кодируют белки, то есть содержат инструкции, по которым клетка синтезирует определённый белок. Белки — это активные молекулы, участвующие в ферментативных реакциях. Таким образом, существуют как гены сиртуинов, так и соответствующие белки. Например, SIRT1 — это ген, который кодирует белок SIRT1. В научных текстах принято использовать курсив для обозначения гена, а обычное начертание — для обозначения белка.

С научной точки зрения сиртуины — это зависимые от NAD⁺ гистоновые деацетилазы. Формулировка громоздкая, но за ней скрываются ключевые биохимические механизмы. Что значит «зависимые от NAD⁺»? Сиртуины функционируют только в присутствии NAD⁺. Более того, каждый раз, выполняя реакцию деацетилирования, они потребляют одну молекулу NAD⁺ (мы скоро объясним, что это за процесс).

Связь с NAD⁺ принципиальна: NAD⁺ (никотинамид аденин динуклеотид) — это кофермент, присутствующий во всех живых клетках. Он необходим для клеточного метаболизма, работы митохондрий и сотен других биологических процессов. Его концентрация в клетке зависит от питания, энергетического статуса и возраста организма — с возрастом уровень NAD⁺ снижается. Благодаря этой зависимости сиртуины играют роль метаболических сенсоров: они «считывают» состояние клетки и адаптируют свою активность, чтобы поддерживать равновесие в организме.

Именно деацетилирование — их основной механизм действия. Сиртуины удаляют ацетильные группы с других белков — в первую очередь с гистонов, но также и с негистоновых белков, регулируя тем самым экспрессию генов и активность самих белков. Как это работает? Ацетильные группы — это физические метки, прикреплённые к белкам; они изменяют свойства белка, включая его стабильность, локализацию внутри клетки и способность взаимодействовать с другими молекулами. Важно, что эти метки динамичны — они могут как добавляться, так и удаляться. Сиртуины распознают ацетильные группы на определённых белках и удаляют их, вызывая тем самым разнообразные эффекты, зависящие от типа мишени.

Гистоны — это белки, которые вместе с ДНК образуют структуру, называемую хроматином. Гистон — крупный белок, вокруг которого наматывается ДНК. При наличии ацетильных групп на гистонах хроматин находится в открытом, развернутом состоянии. Это означает, что ДНК доступна для транскрипции, и ген активно экспрессируется. Когда же сиртуины удаляют ацетильные группы, хроматин сворачивается — становится плотным и упорядоченным, что приводит к подавлению или остановке экспрессии соответствующего гена. В случае негистоновых белков деацетилирование, осуществляемое сиртуинами, изменяет функциональную активность этих белков.

Если теперь собрать всё воедино — гистоновые деацетилазы, зависимые от NAD⁺, — становится ясно, что сиртуины чувствуют метаболическое состояние клетки и регулируют экспрессию генов или активность белков в ответ на него. Считается, что основным триггером их активации являются различные виды клеточного стресса: генотоксический, метаболический и даже стресс, связанный со старением. Одна из ключевых проблем, как уже упоминалось ранее, заключается в том, что уровень NAD⁺ — а вместе с ним и активность сиртуинов — снижается с возрастом. Это затрудняет адаптацию клеток к стрессовым воздействиям с течением времени.

Из семи известных сиртуинов, три функционируют в митохондриях, три — в клеточном ядре и один — в цитоплазме. Каждый из них выполняет разнообразные функции. Наиболее изученными на сегодняшний день являются сиртуины SIRT1 и SIRT3 — именно на них сосредоточено основное внимание научных исследований и этой статьи.

SIRT1 — наиболее изученный из всех сиртуинов, поскольку является человеческим аналогом белка SIR2, впервые открытого в дрожжевых клетках. Он локализуется в ядре и цитоплазме и экспрессируется практически во всех тканях организма: головном мозге, сердце, почках, печени, поджелудочной железе, селезёнке, скелетных мышцах, эндотелии сосудов и в белой жировой ткани.

SIRT1 участвует в широком спектре клеточных процессов и реакций, включая восстановление ДНК, энергетический метаболизм, апоптоз и выживание клеток, пролиферацию, дифференцировку, воспаление, нейрональную и сердечно-сосудистую функцию, регуляцию ионных каналов и даже работу митохондрий. В рамках этой статьи основное внимание будет уделено его роли в поддержании целостности ДНК, а также кратко рассмотрен один аспект энергетического обмена — клеточный ответ на дефицит питательных веществ и голодание.

Поддержание ДНК — это совокупность клеточных процессов, направленных на сохранение стабильности и целостности нашего генома. Да, в организме действительно существуют тонко настроенные механизмы, обеспечивающие регулярную «настройку» ДНК. Это критически важно, поскольку геном не является абсолютно стабильным — как под влиянием внутренних, так и внешних факторов.

В организме ДНК постоянно реплицируется: каждый раз при делении клетки создаётся её генетическая копия. Этот сложнейший процесс копирования и транскрипции может нарушаться, что приводит к ошибкам в генетическом коде. Кроме того, на ДНК воздействуют такие факторы, как ионизирующее излучение, канцерогены, тяжёлые металлы и активные формы кислорода — побочные продукты нормального клеточного метаболизма.

SIRT1 играет ключевую роль в поддержании геномной стабильности и целостности ДНК, взаимодействуя как с гистоновыми, так и с негистоновыми белками. Например, при повреждении ДНК различными стресс-факторами, SIRT1 может взаимодействовать с гистонами, уплотняя хроматин вблизи повреждённого участка, чтобы предотвратить распространение ошибок при репликации. А при возникновении двухцепочечных разрывов ДНК, SIRT1 способен привлекать негистоновые белки, такие как KU70 и представители семейства FOXO, и деацетилировать их, усиливая тем самым процессы восстановления ДНК.

Ещё одна важная и хорошо изученная функция SIRT1 — координация клеточного ответа на дефицит питательных веществ, возникающий при ограничении калорий или голодании. Предклинические исследования показывают, что во время голодания уровень NAD⁺ и активность сиртуинов (особенно SIRT1 и SIRT3) возрастают. Активация SIRT1, в частности, приводит к ряду положительных эффектов: стимулируется глюконеогенез, усиливается выведение холестерина, происходит мобилизация жира и регулируется секреция инсулина.

Один из механизмов, с помощью которых SIRT1 отвечает на дефицит питательных веществ, заключается в связывании с негистоновым белком PPARγ и снижении его активности, что способствует уменьшению накопления жира. Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить, участвует ли активация сиртуинов в этих эффектах у человека в условиях ограничения калорийности.

Хотя экспрессия SIRT1 усиливается в ответ на клеточный стресс, его можно активировать и целенаправленно. В составе нашего продукта BASE используются два компонента — никотинамид мононуклеотид (NMN) и ресвератрол, которые действуют синергично для стимуляции активности SIRT1.

Первый механизм — это повышение уровня NAD⁺ за счёт приёма NMN, одного из наиболее эффективных и биодоступных предшественников NAD⁺. Клинические исследования показали, что приём NMN в рекомендованных дозировках значительно повышает уровень NAD⁺ в тканях уже через 1–2 недели.

Второй путь — через ресвератрол, природный полифенол, содержащийся в кожуре винограда и чернике. Предклинические данные свидетельствуют, что ресвератрол активирует SIRT1, связываясь с его каталитическим центром.

За счёт повышения уровня NAD⁺ и прямой активации SIRT1, BASE замедляет клеточное старение, поддерживает энергетический обмен, способствует сохранению ДНК и участвует в регуляции множества критически важных процессов на клеточном уровне.