Что такое сенолитики и зачем их исследуют в контексте старения?

Прежде чем углубиться, стоит задать более общий вопрос — что такое старение? По мнению ведущих геронтологов, старение обусловлено совокупностью двенадцати биологических признаков (hallmarks of aging): геномной нестабильностью, укорочением теломер, эпигенетическими изменениями, потерей протеостаза, нарушением макроаутрофагии, дисрегуляцией механизмов чувствительности к питательным веществам, митохондриальной дисфункцией, истощением стволовых клеток, изменением межклеточной коммуникации, хроническим воспалением, дисбиозом и клеточной сенесценцией.

Клеточная сенесценция — это состояние необратимой остановки клеточного цикла. Такие клетки остаются живыми и метаболически активными, но теряют способность к делению и нормальному функционированию. Их часто называют «зомби-клетками». Сенесценция может быть вызвана множеством стрессоров: повреждением ДНК и митохондрий, окислительным стрессом, укорочением теломер, инфекциями, механическими повреждениями и другими факторами.

Однако это не исключительно негативное явление: если в клетке возникает опасная мутация, её переход в состояние сенесценции предпочтительнее, чем бесконтрольное размножение мутировавших клеток. В норме такие клетки распознаются и удаляются иммунной системой в течение нескольких дней или недель.

Клетки в состоянии сенесценции не являются однозначно «хорошими» или «плохими». Их влияние определяется так называемым фенотипом секреции, ассоциированным с сенесценцией (SASP — senescence-associated secretory phenotype). Этот фенотип можно рассматривать как новую «личность» клетки: изменяется не только её молекулярный состав, но и характер взаимодействия с другими клетками, тканями и организмом в целом.

Компоненты SASP — это молекулы, выделяемые сенесцентными клетками, среди которых особенно важны провоспалительные и профибротические факторы. Некоторые сенесцентные клетки, особенно те, что существуют лишь кратковременно и быстро удаляются иммунной системой, оказывают положительное воздействие: они участвуют в ремоделировании тканей и активации иммунного ответа.

Однако другие сенесцентные клетки могут обладать патогенным SASP. Особенно опасны те, которые не устраняются иммунной системой и начинают накапливаться — когда их становится слишком много, они нарушают работу как соседних, так и отдалённых здоровых клеток, подобно подгнившему плоду, заражающему окружающие. Это может способствовать развитию хронического воспаления, связанного со старением (inflammaging), снижению иммунной функции и нарушению работы тканей.

С возрастом способность организма очищать ткани от сенесцентных клеток снижается. В результате они начинают накапливаться в различных органах и системах, причём после 60 лет темп их накопления резко возрастает по экспоненте.

Исследования на мышах показали, что клеточная сенесценция ассоциируется с различными нарушениями, а в некоторых случаях может быть их причиной. Среди них — воспалительные заболевания тканей, фиброз и деградация внеклеточного матрикса, инсулинорезистентность жировой ткани, снижение способности к гипертрофии мышц после силовых нагрузок, ухудшение заживления переломов у пожилых особей и даже ускоренное старение.

Для подтверждения возможности экстраполяции этих результатов на человека необходимы дополнительные исследования.

Сенолитики — это соединения, которые избирательно воздействуют на сенесцентные клетки с патологическим SASP — те, которые разрушают ткани и провоцируют хроническое воспаление, связанное со старением (inflammaging). Учёные пришли к их открытию, выдвинув гипотезу: такие клетки обладают специфическими механизмами выживания — антиапоптотическими путями сенесцентных клеток (SCAPs), — которые мешают их уничтожению. Проанализировав протеомные и транскриптомные данные, исследователи подтвердили наличие этих путей, а затем приступили к поиску соединений, способных временно их блокировать, чтобы запустить гибель (апоптоз) части вредных сенесцентных клеток. Довольно изящное решение, не так ли?

Сенолитики подразделяются на препараты первого и второго поколения. По словам одного из ведущих исследователей в области клеточной сенесценции и сенолитиков, профессора Джеймса Киркланда (Mayo Clinic), сенолитики первого поколения отбирались по трём ключевым критериям:

Важно отметить: многие сенолитики первого поколения — это природные соединения, обладающие хорошим профилем безопасности и дополнительными оздоровительными эффектами. В этом разделе мы сосредоточимся именно на таких ингредиентах, входящих в состав сенолитических добавок.

Флавоноид, содержащийся в плодах, овощах, орехах, семенах, цветках, коре и листьях растений. Исследования показали, что кверцетин способен вызывать апоптоз (запрограммированную гибель клеток) и устранять определённые типы сенесцентных клеток. Кроме того, клиническое исследование, в котором кверцетин применялся в комбинации с дазатинибом, продемонстрировало снижение количества сенесцентных клеток в жировой ткани и эпидермисе кожи, а также уменьшение уровня провоспалительных факторов SASP. Кверцетин является одним из ключевых компонентов комплекса OURO BASE.

Природный флавоноид, содержащийся в некоторых фруктах и овощах, таких как клубника, яблоки, хурма, виноград, лук и огурцы. Ряд исследований показал, что фисетин также способен селективно устранять сенесцентные клетки. В одном из них было зафиксировано снижение количества таких клеток как в тканях животных, так и в образцах человеческих тканей. При этом введение фисетина пожилым мышам «восстанавливало тканевой гомеостаз, уменьшало возрастные патологические изменения и увеличивало как медианную, так и максимальную продолжительность жизни».

На сегодняшний день нет данных, позволяющих экстраполировать эти результаты на человека. Тем не менее, фисетин также включён в состав OURO CORE в качестве одного из ключевых ингредиентов.

Женьшень — растение, используемое в традиционной китайской медицине на протяжении тысячелетий, обладающее множеством полезных свойств, включая способность способствовать удалению сенесцентных клеток. Экстракты Panax notoginseng и Rosa roxburghii (каштановая роза) в ходе клинических исследований на людях продемонстрировали способность ускорять элиминацию сенесцентных клеток, улучшать восстановление мышц и выносливость при физических нагрузках, а также поддерживать ремоделирование мышечной ткани и клеточное обновление после интенсивных тренировок.

Природное соединение, выделяемое из индийского длинного перца. Одно из исследований показало, что пиперлонгумин обладает сенолитической активностью. Однако для подтверждения этих свойств необходимы дополнительные исследования.

Природное соединение, получаемое из корня куркумы. Куркумин известен своими антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Предварительные данные свидетельствуют о наличии у куркумина слабой сенолитической активности, однако эти данные нуждаются в дальнейшей научной проверке.

Соединение, получаемое из сорного растения, которое не является исконным для Северной Америки, но в настоящее время широко там распространено. По предварительным данным, лютеолин также обладает слабой сенолитической активностью, но для подтверждения этих эффектов необходимы дополнительные исследования.

Сенолитики второго поколения в настоящее время находятся на стадии активного изучения и идентификации. К ним относятся сердечные гликозиды, наночастицы, пролекарства, сеноморфики, CAR-T-клеточная терапия и ряд других лекарственных соединений. Мы не будем подробно рассматривать их в этом обзоре, поскольку они пока находятся на ранних этапах исследований, недоступны для потребителей, не являются биологически активными добавками и ещё не доказали ни свою безопасность, ни эффективность в клинических испытаниях.

Главная цель сенолитических добавок — способствовать удалению и контролю над сенесцентными клетками, которые являются одним из ключевых биологических механизмов старения. Ряд исследований на животных и людях предполагает, что устранение сенесцентных клеток с помощью сенолитиков (включая добавки) может иметь широкий спектр положительных эффектов для здоровья. Вот что показывают данные.

Учёные нередко называют физическую активность «polypill» (многофункциональной таблеткой), поскольку она стабильно улучшает биомаркеры здоровья и снижает риск практически всех заболеваний. Недавние исследования указывают на то, что упражнения могут способствовать и уменьшению числа сенесцентных клеток. Так, в исследовании 2021 года было показано, что 12-недельная программа структурированной физической активности снижала экспрессию ключевых маркёров клеточной сенесценции.

Работы на животных также свидетельствуют о том, что физические нагрузки могут замедлять образование и накопление сенесцентных клеток. Ещё одной стратегией является ограничение калорийности питания — интервенция, традиционно ассоциируемая со здоровым старением, которая, как показали эксперименты на животных, замедляет запуск программы клеточной сенесценции.

Учёные также рассматривают комбинированные подходы к борьбе с коренными причинами старения. Среди них: физическая активность, калорийное ограничение, ингибиторы SASP (включая ресвератрол), прекурсоры NAD⁺ и другие направления.

Клеточное старение и сенолитические препараты — один из ключевых фокусов современной геронтологической науки, и интерес к ним будет только расти по мере перехода от доклинических исследований к клиническим испытаниям на людях. В настоящее время проводится более 20 клинических исследований сенолитиков при таких состояниях, как COVID-19, остеоартрит, нейродегенеративные заболевания, хрупкость и другие возраст-ассоциированные патологии.